Nutztieren aufgenommen werden und somit
Toxikologie auch in tierische Lebensmittel gelangen.
Es lassen sich Spuren von PA in Milch,
Eiern und Fleisch finden. In Tabelle 1 sind
die durchschnittlichen Gehalte an PA in einigen
Lebensmitteln aufgeführt. Bei der
regelmäßigen Aufnahme hoher Mengen
an PA oder der einmaligen Aufnahme sehr
hoher Mengen an PA kann es zu einer Intoxikation
auch beim Menschen kommen.
Die molekularen Mechanismen, die zur
schweren Lebertoxizität führen sind nach
wie vor weitestgehend unbekannt.
Metabolismus und
Toxizität der PA
Bei einer akuten Vergiftung durch eine
einmalige Aufnahme großer Mengen von
PA kann es zur Venenverschlusskrankheit
kommen, die durch Verschluss der Lebervenen
entsteht (engl.: veno-occlusive
Abb. 2: Metabolismus der 1,2-ungesättigten Pyrrolizidinalkaloiden vom Retronecin-, Heliotridin
disease, VOD). Die weiteren Folgen sind
und Otonecin-Typ. 1,2-ungesättigte Pyrrolizidinalkaloide (PA) vom Retronecin- und
Lebervergrößerung, verhärtung und
Heliotridin-Typ können durch N-Oxidation in PA-N-oxide umgewandelt werden. Durch
Aszites, bis hin zum Tod. Chronische Erkrankungen
Hydrolyse werden PA in Necinsäure und Necinbase gespalten, was ebenfalls eine Detoxifizierung
können sich bei Überlebenden
darstellt. Durch Oxidation bzw. oxidative N-Demethylierung werden die PA zu
einer akuten Vergiftung sowie bei
den primären toxischen Metaboliten, den Dehydropyrrolizidinalkaloiden, aktiviert. Diese
regelmäßiger Aufnahme kleiner Mengen
können zu DNA- und Protein-Addukten führen oder über Konjugation mit Glutathion detoxifiziert
an PA entwickeln und können unter anderem
werden. Darüber hinaus werden sie durch spontane Hydrolyse zu den sekundären,
zu einer Leberzirrhose führen. Die
toxischen Metaboliten, den Dehydronecinen bzw. DHP (±)-6,7-Dihydro-7-hydroxy-
Toxizität der PA ist abhängig von deren
1-hydroxymethyl-5H-pyrrolizin, umgewandelt, die ebenfalls DNA- und Protein-Addukte
Metabolisierung in der Leber, wo sie über
bilden können oder über Konjugation mit Glutathion (GSH) detoxifiziert werden (modifiziert
lebereigene Enzyme einerseits entgiftet
nach (Chen et al. 2010).
sowie andererseits jedoch auch durch metabolische
Aktivierung toxifiziert werden
zweiten Hydroxylgruppe in Position C-7,
der 1,2-ungesättigten PA dargestellt. Die
können. Für die Entwicklung der Toxizität
die Veresterung zumindest der Hydroxymethylgruppe
Entgiftung der PA erfolgt durch Hydrolyse
der PA sind mehrere Strukturmerkmale
am C-1 des Ringsystems
in die unbedenklichen Reaktionsprodukte
notwendig. Eine Doppelbindung in der
und die Verzweigung der Alkylseitenkette
Necinsäure und Necinbase sowie
1,2-Position des Pyrrolizidinrings, ein 1
in mindestens einer der veresterten Carbonsäuren.
durch N-Oxidation zu den nicht-toxischen
Hydroxymethylpyrrolizidinring mit einer
In Abb.2 ist der Metabolismus
N-Oxiden. Die N-Oxidation wird hauptsächlich
durch Monooxygenasen, wie
Tabelle 1: Pyrrolizidinalkaloidgehalt in einigen Lebensmitteln
Flavin-haltige Monooxygenasen (FMO)
und Cytochrom-P450-Monooxygenasen
Produkt durchschnittlicher
Quelle
PA-Gehalt
(CYP) vermittelt. Die entstandenen hydrophilen
PA-N-Oxide und die Necinbase werden
Weizen/Mehl 39 - 98 μg/kg (Azadbakht and Talavaki 2010)
über die Niere eliminiert. Durch eine
Salat 57911 μg/kg (Wiedenfeld 2011)
Dehydrogenierung des Pyrrolizidinrings
Honig 153 μg/kg
(Griffin et al. 2015)
kann es neben den Detoxifizierungsreaktionen
1260 μg/kg
(Griffin et al. 2013)
in der Leber zur Umwandlung der
ungespaltenen Ester zu toxischen Pyrrolderivaten
Nahrungsergänzungsmittel 5170 μg/kg
(Kempf et al. 2010)
(Dehydropyrrolizidinester) kommen.
49168 μg/kg
(Mulder et al. 2015)
Dieser Metabolisierungsschritt stellt
Tee/Kräutertee
<LOD - 1856 μg/kg
(Bodi et al. 2014)
eine Aktivierung dar, denn die Pyrrolderivate
(Trockenprodukt)
454,1 μg/kg
(Mulder et al. 2015)
sind als hochreaktive alkylierende
Tee/Kräutertee
6,13 μg/l
(Mulder et al. 2015)
Agenzien in der Lage, mit nukleophilen
(Aufguss)
13 - 1080 μg/kg
(Schulz et al. 2015)
Zentren in Nucleinsäuren und Proteinen
Milch 0,050 - 0,160 μg/l (Mulder et al. 2015)
zu reagieren. Auch nach Hydrolyse zu Dehydronecin
können sie mit nucleophilen
Eier 0,100 - 0,120 μg/kg (Mulder et al. 2015)
Biomolekülen reagieren. Als Folge der Adduktbildung
LOD: Nachweisgrenze
kann es zu hepatotoxischen,
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